近二十年來，隨著連續(xù)流化學技術(shù)的不斷進步，其在光化學合成領(lǐng)域得到廣泛應用。光催化連續(xù)流反應器是該技術(shù)的核心部件，其脫胎于“芯片實驗室”領(lǐng)域，截至目前已有許多關(guān)于連續(xù)流光化學反應器的報道。實驗研究表明，絕大多數(shù)的光化學反應可以在連續(xù)流反應器中得到更高的轉(zhuǎn)化率和選擇性，并且比同類間歇式反應器具有更少的副反應。但是普通市售的汞燈、氙燈以及鹵素燈波長分布發(fā)散，使得我們將目光轉(zhuǎn)向了波長更加精確的LED光。由其組成的緊湊型LED陣列在連續(xù)流光化學合成中更加合適和高效，也為我們連續(xù)流光反應器設(shè)計提供了思路和方向。隨著連續(xù)流光化學反應器的進一步發(fā)展，這一新技術(shù)的應用面越來越廣，比如目前在有機合成領(lǐng)域中篩選不同的光反應條件，在藥物合成領(lǐng)域中對新藥物的發(fā)現(xiàn)，在量子領(lǐng)域中對于放射波的研究等。

從2005年連續(xù)流光化學反應器被提出并設(shè)計以來，已經(jīng)有無數(shù)的試驗成功案例。如：Booker-Milburn和Berry的FEP連續(xù)流光化學反應器已經(jīng)證明，批次反應可以在連續(xù)流動中從幾克放大到每天500g以上。Seeberger和Lévesque利用連續(xù)流光化學反應器每天生產(chǎn)200克以上的青蒿素。相關(guān)設(shè)計最近表明，光催化可以在具有高生產(chǎn)率的宏流裝置或者稱為大的連續(xù)流光化學反應器中進行，這是一個非常重要的發(fā)展。因為光催化是合成化學的一個強大的新興領(lǐng)域，并有望得到廣泛的應用。所有管道，玻璃器皿，燈和泵都可以以非常經(jīng)濟的價格在市場上購買，并且可以在標準通風櫥中在幾個小時內(nèi)安裝一個功能正常的反應器。在設(shè)計光催化反應器時我們要考慮到反應器的透光性、光的波長和溶劑的吸光度：

不同反應器材質(zhì)的透光性

和普通硅酸鹽玻璃相比，透明石英玻璃在整個波長有優(yōu)良的透過性能。在紅外區(qū)光譜透過比普通玻璃大;在可見區(qū)，石英玻璃的透過率也是比較高的。在紫外光譜區(qū)特別是在短波紫外區(qū)，光譜透過比其他玻璃好的多。光譜透過率受三個因素影響：反射，散射和吸收。石英玻璃的反射一般為8%，紫外區(qū)大一些，紅外區(qū)小一些。所以石英玻璃的透過率一般不大于92%。石英玻璃的散射比較小，一般可以忽略。光譜吸收和石英玻璃的雜質(zhì)含量和生產(chǎn)工藝有密切的關(guān)系;在低于200nm波段的透過率的高低，代表金屬雜質(zhì)含量的多少;240nm的吸收表示缺氧結(jié)構(gòu)的多少;可見波段的吸收是由于過渡金屬離子的存在造成的。綜合成本、壓力和透光性對于光催化連續(xù)流反應也可以選擇PFA或FEP材質(zhì)來替代石英。

不同光源的波長范圍

不同溶劑的截止波長

注：

1.低于上表中近似波長(nm)的溶劑吸收，不可采用。對于定量分析，可將L0作為截止波長，此時溶劑吸光度(10mm光程)相對于水應超出0.05個單元，即A 1cm > 0.05。對于定性分析，可將較低波長L1作為截止波長，即A 1cm > 1.0

2.溶劑的紫外截止波長：指當小于截止波長的輻射通過溶劑時，溶劑對此輻射產(chǎn)生強烈吸收，此時溶劑被看作是光學不透明的，它嚴重干擾組分的吸收測量。

3.測量方法：將溶劑裝入1cm的比色皿，以空氣為參比，逐漸降低入射波長，溶劑的吸光度A=1時的波長稱為溶劑的截止波長，也稱極限波長。

以下是利用光催化連續(xù)流技術(shù)實現(xiàn)的幾個典型藥物：

1.布洛芬的合成

布洛芬( Ibuprofen )是一種可以在連續(xù)流動條件下或光化學條件下制備的原料藥?；贐axendale及其合作者的方法^[1]，該化合物可以在連續(xù)流光化學條件下簡單制備。該合成(圖1)是基于氯代苯丙酮(2)的photo-Favorskii重排法，用市售的盤管流動系統(tǒng)進行反應。評價不同的反應條件，如停留時間( 7.5、10、15、20、30、40 min)、濃度( 0.08、0.1和0.12 vol %)、反應器溫度( 20、30、55、65、70、75 °C)和80 W中壓汞燈，同時測試不同濾光片( I-V )的功率設(shè)定( 80 %、90 %和100 %) ( 220 ~ 600 nm)，得到不同的發(fā)射光譜。確定了在濃度為0.1 %，65 °C下80 %光照20 min，以0.5 mL / min的流速可以生成76 %產(chǎn)率的布洛芬(生產(chǎn)率2.52 mmol / h)^[2]

圖1 布洛芬光催化合成路線

2.金絲桃素的合成

金絲桃素(Hypericin)是一種天然存在于金絲桃屬植物中的萘并二蒽酮，俗稱圣約翰草^[3]。金絲桃素具有廣泛的藥理學應用，其中抗抑郁、抗病毒、抗炎和抗腫瘤等活性已被發(fā)現(xiàn)^[4-6]。然而，在大量和純凈的狀態(tài)下直接從工廠獲得金絲桃素需要很高的商業(yè)成本。為了克服這一限制，人們提出了不同的合成路線^[7-10]。Steglish等[11]的首次合成是將大黃素(6)用堿和對苯二酚處理3周進行還原偶聯(lián)，得到photo金絲桃素(7)，再經(jīng)太陽光照射得到金絲桃素，收率為29 %。接下來的工作涉及一個500 W的鹵素燈( 588 nm )，經(jīng)過長時間的照射(過夜)后，在批次設(shè)置中獲得了63 %的金絲桃素^[12]

在之后的工作中(圖2)，在光化學步驟中使用高功率(400 ~ 1000 W)和多頻率光源^[10,13,14]。使用發(fā)光二極管( LEDs ; 504 nm)作為光源可以顯著提高金絲桃素的產(chǎn)率。在125 mL / s的流速下，在5.1 min的反應時間(生產(chǎn)率: 4.85 g / 5 min)內(nèi)，以高達98 %的產(chǎn)率得到金絲桃素^[15]

圖2 金絲桃素光催化合成路線

3.新斯替寧堿的合成

據(jù)報道，Stemona生物堿，如新斯替寧堿，具有殺蟲、驅(qū)蟲和鎮(zhèn)咳活性，可防治檸檬酸引起的咳嗽和各種神經(jīng)化學反應^[16]。新斯替寧堿11合成的關(guān)鍵步驟是[ 5 + 2 ]光環(huán)加成構(gòu)建吡咯[ 1 , 2-α]azepine母核。該反應由Booker Millburn小組在^[17,18]批次中使用125 W中壓汞燈( 300 nm )進行初步測試。這種特別敏感的反應可以在100 mL的浸沒式間歇光反應器中進行50 mg的規(guī)模，產(chǎn)率為40 % ~ 60 %。當放大到> 100 mg時產(chǎn)率下降到20 %以下。鑒于此，反應在包裹在Pyrex浸沒井周圍的含氟乙烯丙烯( FEP )管中的流動條件下(圖3)進行。在10 mL體積反應器中用400 W的Hg燈照射溶液，流速為11 mL / min，可以分離63 %和回收20 %的原料^[19]。這使得在單次9 h運行(生產(chǎn)能力: 144 mg / h)中合成1.3 g的光加成產(chǎn)物成為可能。而要達到這個物質(zhì)的量，需要超過42個單獨的批次反應。

圖3 新斯替寧堿光催化合成路線

4.哌啶的N-甲?；磻?/strong>

胺的N-甲酰化反應是一類重要的有機合成反應，通常使用價格相對昂貴或不容易獲得的金屬催化劑，需要苛刻的條件來提高反應效率。Xu等人于2023年，開發(fā)了一種高效的連續(xù)流哌啶的氣液可見光催化N-甲?；磻跍睾偷姆磻獥l件下，使用廉價的有機染料光催化劑，在12 min內(nèi)實現(xiàn)了82.97 %的反應產(chǎn)率和> 99 %的選擇性^[20]。

圖4 哌啶的N-甲酰化光催化合成路線

5.芳香醛的雙官能團構(gòu)建

據(jù)報道，將各種芳香醛轉(zhuǎn)化為β-酮腈及其相關(guān)衍生物種的光催化反應是一個較為溫和的過程。將四丁基銨十聚鎢酸鹽( TBADT )作為光催化劑與365nm大功率LED相結(jié)合。通過將LED光源集成在外殼式反應器線圈內(nèi)的流動反應器平臺，實現(xiàn)了標準化和可擴展性。Cruise等人于2023年，在不斷優(yōu)化反應條件下，實現(xiàn)多種芳香醛和雜芳香醛與丙烯腈、甲基丙烯酸甲酯和苯基乙烯砜反應，得到產(chǎn)率高、停留時間短( 5 ~ 30 min )、處理量高達41 mmol / h的目標產(chǎn)物。對于反應性較低的醛類，觀察到低聚雜質(zhì)，但可以通過降低反應混合物的濃度來抑制。并嘗試了一種利用靜態(tài)混合器線圈在空氣存在下淬滅激發(fā)光催化劑的新方法，該方法克服了收集容器中反應不受控制的問題。這種連續(xù)化的過程克服了之前芳香性底物所遇到的限制，并且實現(xiàn)一種有效的手段來生成各種雙官能團模塊^[21]。

圖5 芳香醛的雙官能團構(gòu)建光催化合成路線

6. Goniofufurone

( + ) - Goniofufurone是從植物家族番荔科^[22]的哥納香樹中分離得到的一種含有天然產(chǎn)物的獨腳金內(nèi)酯。此類植物提取物已被用作治療水腫和風濕病。它的衍生物對許多人類細胞具有很強的抗增殖作用^[23]。Booker - Milburn [24]從對映烯醇醚(69)出發(fā)，僅用5步就實現(xiàn)了( + ) -Goniofufurone (73)短而可擴展的合成方法(圖6)。其關(guān)鍵特征包括通過光催化Paternò–Büchi反應形成氧雜環(huán)。將四氫呋喃[ 3 , 2 - b]呋喃- 3 -基乙酸酯(70)用400 W中壓汞燈( 365 nm )在間歇浸沒井中照射，得到了所需的氧雜環(huán)丁烷72和結(jié)構(gòu)異構(gòu)體71的2：1，溶液是不可分離混合物。盡管產(chǎn)物以90 %的產(chǎn)率得到，但是該反應是很緩慢的( 24 h運行,生產(chǎn)率0.46 g / h)，需要在高稀釋度( 0.03 M )下運行。這意味著，在一個批次中進行有意義的放大是相當有限的。通過使用三層氟化乙烯丙烯( FEP )流動光反應器和400 W中壓燈克服了這一步驟的批量限制。這使得在單次運行83 h( 1 mL / min ,停留時間70 min)中，可以合成> 40 g的中間體(產(chǎn)率93 % )。

圖6 Goniofufurone光催化合成路線

7. 驅(qū)蛔素

驅(qū)蛔素(Ascaridol)是一種雙環(huán)單萜，含有橋連過氧化物官能團，具有驅(qū)蟲^[25]、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和抗真菌作用^[26]。驅(qū)蛔素在體外也表現(xiàn)出對不同腫瘤細胞的活性產(chǎn)生影響^[27]。Rose Bengal作為光敏劑被用于驅(qū)蛔素(75)的合成^[28]。該合成可在裝有20 W鎢燈的微芯片反應器中進行，在550 nm (流速: 1μL / min)下，向α -萜品烯(74)中加入單線態(tài)氧(圖7)。利用了其小的長度尺度和高的表面積體積比使得反應器占地面積最小化。此外，由于微芯片的通道深度約為50 μm，輻射很容易穿透整個反應。在100 mL反應瓶中用500 W的鎢燈照射4 h，將該微流反應與間歇式反應器進行比較，發(fā)現(xiàn)雖然微流反應提供了較高的產(chǎn)率( 85 % vs 67 %)，但反應器的產(chǎn)率明顯低( 1.5 mg / h vs 175 mg / h)。這突出了向微流光化學轉(zhuǎn)移的一個共同問題：盡管產(chǎn)量可能會增加，但由于微芯片反應器的容量，生產(chǎn)率可能會顯著降低。這可以通過使用多重并行的方法來克服^[29]。

圖7 驅(qū)蛔素光催化合成路線

8. 氟維司群

氟維司群(Fulvestrant)是一種用于乳腺癌治療的化療藥物^[30]，它含有由五氟-1-醇(78)經(jīng)五氟-2-碘戊烷-1-醇(77)脫鹵化而成的全氟化側(cè)鏈。中間體五氟-2-碘戊烷-1-醇的制備(圖8)的光化學步驟^[31]是以丙烯醇(73)和三乙胺(Et3N)為原料，以LED為光源(405 nm)，在20℃下停留20min(流量：1mL/min)進行的，產(chǎn)物收率為87%。在不到1分鐘的停留時間(50℃，20bar)內(nèi)，觀察到77完全轉(zhuǎn)化為脫碘產(chǎn)物78，三步得率為73%(產(chǎn)率：7.6g/h)。五氟-1-醇是氟維斯特(79)的理想側(cè)鏈。在弗維斯特商業(yè)開發(fā)期間，中間體五氟-1-醇78的供應和成本被認為是主要問題，這突顯了需要一種可擴展的合成，如這種連續(xù)流動方法[32]。

圖8 氟維司群光催化合成路線

隨著連續(xù)流光化學反應技術(shù)的普及和發(fā)展，科芯微流希望整個有機合成領(lǐng)域能夠更多地參與到連續(xù)流光化學反應技術(shù)大樓的搭建，并將其應用于解決一般的合成問題。在此提出：您的化學合成能否讓您能夠高效、綠色、安全的實現(xiàn)百克/日乃至公斤/日的具有復雜結(jié)構(gòu)的分子?光催化連續(xù)流技術(shù)可以!

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