鋰鹵交換反應(yīng)是有機合成中十分重要的反應(yīng)，它可以在芳環(huán)上引入各種取代基。但是其反應(yīng)條件往往比較苛刻，通常需要氮氣保護(hù)以及-78℃的低溫環(huán)境，即使在這樣的條件下副反應(yīng)依然可能發(fā)生，例如像二溴吡啶這樣的多反應(yīng)位點的活潑底物，在常規(guī)反應(yīng)進(jìn)行時，即使在1：1當(dāng)量下，因為混合問題可能造成局部不均勻致使副產(chǎn)物二鋰吡啶生成。在相同溶劑條件下，將該反應(yīng)引入微反應(yīng)器體系中，憑借其迅速有效地傳質(zhì)混合作用，可以有效地避免副產(chǎn)物(二鋰吡啶)的生成。

另外，在非均相的反應(yīng)中，相界面的分子擴(kuò)散是反應(yīng)的主要途徑，在常規(guī)器皿中進(jìn)行反應(yīng)只能依靠劇烈攪拌使兩相充分接觸反應(yīng)。此時，利用微反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)的效果將遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于傳統(tǒng)反應(yīng)器皿。

近期，我司成功用微反應(yīng)設(shè)備對2-溴吡啶進(jìn)行連續(xù)流合成。

1. 連續(xù)流合成苯基(吡啶-2-基)甲醇的方法

(1) 實驗方程式：

(2) 實驗設(shè)備：哈氏合金靜態(tài)管式連續(xù)流反應(yīng)器、316L不銹鋼柱塞泵

(3) 實驗流程圖：

(4) 實驗過程：將反應(yīng)設(shè)備搭建好后，配置好一定濃度的2-溴吡啶和苯甲醛的四氫呋喃溶液，氮氣置換，保持無水無氧。先用氮氣將反應(yīng)體系吹兩遍，然后用柱塞泵打入無水正己烷，使整個反應(yīng)體系充滿正己烷液體，然后泵入正丁基鋰和2-溴吡啶溶液，兩股物料以一定流速通過柱塞泵后進(jìn)入靜態(tài)管式反應(yīng)器，在低溫環(huán)境下反應(yīng)后形成鋰鹽，再與苯甲醛在另一靜態(tài)管中加成反應(yīng)，反應(yīng)完成后經(jīng)過淬滅進(jìn)入反應(yīng)罐。

(5) 實驗結(jié)果：通過所述的的微反應(yīng)設(shè)備進(jìn)行反應(yīng)，第一步鋰鹵交換反應(yīng)轉(zhuǎn)化率100%，選擇性高達(dá)98%，第二步加成反應(yīng)轉(zhuǎn)化率90%，總收率87%。

(6) 反應(yīng)實物圖：

2. 結(jié)論

相比釜式工藝，連續(xù)流進(jìn)行鋰鹵交換反應(yīng)具有以下優(yōu)點：

(1)反應(yīng)條件溫和：利用微反應(yīng)器進(jìn)行的鋰鹵交換反應(yīng)可以在較高的溫度下進(jìn)行，相比于傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)器，連續(xù)流技術(shù)避免了苛刻的低溫條件，如-78°C的條件在-30~0℃下即可得到較為滿意的結(jié)果。

(2)傳熱傳質(zhì)效率高：連續(xù)流微反應(yīng)器具有高的傳質(zhì)與傳熱系數(shù)，使得反應(yīng)過程中熱量和質(zhì)量傳遞更加高效，對于快速且放熱劇烈的有機鋰反應(yīng)尤為重要。

(3)反應(yīng)選擇性可控：通過調(diào)節(jié)反應(yīng)的停留時間和溫度，可以實現(xiàn)對反應(yīng)選擇性的精確控制，從而得到收率較高的目標(biāo)產(chǎn)品。

(4)安全性高：由于連續(xù)流反應(yīng)器持液量少，本質(zhì)安全特性高，可以有效降低丁基鋰試劑高危風(fēng)險。